La serie está protagonizada por Freddie Highmore interpretando a Shaun Murphy, un joven autista experto en cirugía, residente en el ficticio Hospital San José St. Bonaventure. Antonia Thomas, Hill Harper, Christina Chang, Richard Schiff, Will Yun Lee, Fiona Gubelmann, Paige Spara y Tamlyn Tomita también protagonizan el show. Nicholas González, Chuku Modu, Beau Garrett y Jasika Nicole solían hacerlo también, pero en esta temporada sus personajes fueron descartados.