El joven guerrero Ashitaka es envenenado por un rabioso jabalí y forzado a dejar su pueblo en busca de un antídoto que lo salve. En esta travesía descubrirá una disputa épica sostenida entre una comunidad minera y los guardianes del bosque, como la diosa loba Moro y su hija humana adoptiva San (la Princesa Mononoke). Ashikata se debatirá entre ambos bandos para establecer un balance y evitar que se desencadene una masacre